宮頸鱗狀細(xì)胞前驅(qū)病變命名及其相應(yīng)臨床處理原則

來(lái)源：中華婦幼臨床醫(yī)學(xué)雜志(電子版)

作者：沈丹華

2014年5月，世界衛(wèi)生組織(WHO)頒布出版了《第四版世界衛(wèi)生組織女性生殖系統(tǒng)腫瘤分類(lèi)》(以下簡(jiǎn)稱(chēng)為《第四版WHO分類(lèi)(2014)》)，本版距離《第三版世界是衛(wèi)生組織女性生殖系統(tǒng)腫瘤分類(lèi)》(以下簡(jiǎn)稱(chēng)為《第三版WHO分類(lèi)(2003)》)的出版相隔了10年之久。在這10年中，臨床已經(jīng)明確了宮頸癌的發(fā)生與持續(xù)性高危型人乳頭狀瘤病毒(HPV)感染密切相關(guān)，一些新的HPV篩查技術(shù)不斷推出，診斷流程及治療方案也更為規(guī)范。《第四版WHO分類(lèi)(2014)》對(duì)于宮頸鱗狀細(xì)胞前驅(qū)病變的命名及分類(lèi)進(jìn)行了修訂與變更，修訂后的命名及分類(lèi)，使得病理醫(yī)師可更為準(zhǔn)確地對(duì)宮頸鱗狀細(xì)胞前驅(qū)病變進(jìn)行診斷及分級(jí)，從而指導(dǎo)臨床管理宮頸鱗狀細(xì)胞前驅(qū)病變，進(jìn)而制定優(yōu)化的治療策略。筆者擬重點(diǎn)解讀這些變化，以及使用時(shí)臨床處理及病理診斷中應(yīng)關(guān)注的問(wèn)題。

目前，國(guó)內(nèi)大多數(shù)醫(yī)院對(duì)于宮頸鱗狀細(xì)胞前驅(qū)病變的病理學(xué)診斷術(shù)語(yǔ)，仍然采用的是《第三版WHO分類(lèi)(2003)》名稱(chēng)，如宮頸上皮內(nèi)瘤變(CIN)，并且將其分為3級(jí)，即CIN Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ，其中CIN Ⅲ包括了以往被診斷為宮頸鱗狀上皮重度非典型性增生及原位癌(CIS)。這一命名系統(tǒng)旨在描述宮頸鱗狀上皮由異常增生向癌變方向發(fā)展的連續(xù)性形態(tài)學(xué)改變過(guò)程。這一分類(lèi)已經(jīng)使用了10余年，較好地指導(dǎo)了臨床下一步治療方案的制定，但是在應(yīng)用過(guò)程中也發(fā)現(xiàn)一些問(wèn)題。

《第四版WHO分類(lèi)(2014)》中，宮頸鱗狀細(xì)胞前驅(qū)病變的診斷術(shù)語(yǔ)定義變化

CIN將宮頸鱗狀細(xì)胞前驅(qū)病變的診斷術(shù)語(yǔ)定義為瘤變，即認(rèn)為無(wú)論CIN分級(jí)如何，均是腫瘤性病變。但是，隨著對(duì)HPV與宮頸癌發(fā)生關(guān)系的深入研究發(fā)現(xiàn)，HPV感染在女性一生中極為常見(jiàn)，絕大部分為短暫的一過(guò)性感染，機(jī)體免疫系統(tǒng)可將其徹底清除。此時(shí)HPV感染導(dǎo)致的宮頸鱗狀上皮病變呈現(xiàn)CIN Ⅰ級(jí)病變，多數(shù)為自限性，可自行消退，進(jìn)展為更高級(jí)別病變或浸潤(rùn)性癌的風(fēng)險(xiǎn)較低。因此，將宮頸鱗狀細(xì)胞前驅(qū)病變統(tǒng)稱(chēng)為"瘤變"并不合適，特別是當(dāng)臨床醫(yī)師及患者不能理解"瘤變"真正含義時(shí)，可能導(dǎo)致臨床過(guò)度治療，同時(shí)增加患者不必要的精神負(fù)擔(dān)。

在病理學(xué)診斷中，CIN Ⅱ級(jí)病變的形態(tài)特征缺乏特異性，病變可能包含一部分CIN Ⅰ或Ⅲ級(jí)病變，病理醫(yī)師自身及不同醫(yī)師之間對(duì)其診斷的重復(fù)性較差。文獻(xiàn)報(bào)道，不同病理醫(yī)師對(duì)于CIN Ⅱ級(jí)病變的診斷一致性?xún)H為43%[2]。目前，就臨床處理而言，對(duì)宮頸鱗狀細(xì)胞前驅(qū)病變的規(guī)范處理流程主要分為2類(lèi)：①針對(duì)CIN Ⅰ患者僅需進(jìn)行隨訪觀察，而對(duì)于≥CIN Ⅱ級(jí)病變患者，則需根據(jù)患者情況進(jìn)行相應(yīng)臨床治療。②在宮頸細(xì)胞學(xué)篩查中所使用的細(xì)胞學(xué)診斷分級(jí)系統(tǒng)(Bethesda系統(tǒng))，對(duì)于宮頸鱗狀上皮病變采用的是2級(jí)分類(lèi)?；谏鲜隹紤]，2012年美國(guó)病理學(xué)協(xié)會(huì)(CAP)和美國(guó)陰道鏡及宮頸病理協(xié)會(huì)(ASCCP)聯(lián)合發(fā)表下生殖道HPV相關(guān)的鱗狀病變命名標(biāo)準(zhǔn)化項(xiàng)目，簡(jiǎn)稱(chēng)為L(zhǎng)AST項(xiàng)目。這一項(xiàng)目的提出，對(duì)于包括宮頸在內(nèi)的下生殖道HPV感染相關(guān)的鱗狀上皮病變進(jìn)行命名的修訂，推薦采用鱗狀上皮內(nèi)病變(SIL)進(jìn)行命名，并且將其分為2級(jí)：低級(jí)別鱗狀上皮內(nèi)病變(LSIL)與高級(jí)別鱗狀上皮內(nèi)病變(HSIL)。因此，《第四版WHO分類(lèi)(2014)》中，在宮頸鱗狀細(xì)胞前驅(qū)病變中采納了這一命名方案。宮頸鱗狀細(xì)胞前驅(qū)病變分類(lèi)變化，見(jiàn)表1。

1.低級(jí)別鱗狀上皮內(nèi)病變的定義

LSIL是指由HPV感染引起臨床及病理形態(tài)改變的一種SIL，這一病變發(fā)生癌變的風(fēng)險(xiǎn)較低。LSIL的同義詞包括：CIN Ⅰ、輕度非典型性增生、扁平濕疣及挖空細(xì)胞病等。LSIL是HPV顆粒感染宿主鱗狀上皮后的形態(tài)學(xué)改變，由于HPV感染所致濕疣病變和CIN Ⅰ病變的生物學(xué)特征相同，故鑒別診斷二者的意義不大，因此，《第四版WHO分類(lèi)(2014)》將這類(lèi)病變均歸類(lèi)于LSIL中。

2.高級(jí)別鱗狀上皮內(nèi)病變的定義

HSIL是指若不治療，有明顯進(jìn)展為浸潤(rùn)性癌風(fēng)險(xiǎn)的SIL。HSIL的同義詞包括：CIN Ⅱ、Ⅲ，中度非典型性增生，重度非典型性增生及鱗狀上皮CIS。

《第四版WHO分類(lèi)(2014)》關(guān)于宮頸鱗狀細(xì)胞前驅(qū)病變分類(lèi)及命名具有的優(yōu)勢(shì)

宮頸SIL的2級(jí)分類(lèi)方案簡(jiǎn)便、實(shí)用，盡可能將具有同樣性質(zhì)并且類(lèi)似轉(zhuǎn)歸，但以前命名不同的病變統(tǒng)一進(jìn)行分類(lèi)命名，使病理學(xué)診斷的重復(fù)性提高，亦使本類(lèi)病變的組織學(xué)分級(jí)與細(xì)胞學(xué)分級(jí)相互對(duì)應(yīng)。更為重要的是，該分類(lèi)方案較好地反映了HPV感染相關(guān)病變的生物學(xué)過(guò)程，可更好地指導(dǎo)臨床對(duì)此類(lèi)病變進(jìn)行治療及預(yù)后判斷。隨著HPV分型檢測(cè)技術(shù)的進(jìn)步，已明確約80% HSIL由高危型HPV(HPV-16、-18型為主)感染所致，LSIL患者為低危型HPV(HPV-6、-11型為主)感染所致，而且多數(shù)LSIL患者表現(xiàn)為一過(guò)性感染。回顧性研究結(jié)果顯示，經(jīng)過(guò)活組織檢查結(jié)果證實(shí)為L(zhǎng)SIL患者的整體預(yù)后良好，多數(shù)病變可在1年內(nèi)消失；而>90% HSIL則是由高危型HPV引起的，至于HSIL是否由LSIL進(jìn)展而來(lái)，或最初即為HSIL，迄今尚不清楚，而且存在爭(zhēng)議，但是分子遺傳學(xué)研究結(jié)果顯示，HSIL已經(jīng)是克隆性增生病變，如果對(duì)其不進(jìn)行恰當(dāng)?shù)闹委?，約1/3 HSIL可在30年內(nèi)進(jìn)展為癌變。因此，對(duì)于病理學(xué)診斷為L(zhǎng)SIL的患者，可隨診觀察，不需要進(jìn)行手術(shù)切除宮頸；而對(duì)于HSIL，則需根據(jù)患者情況進(jìn)行相應(yīng)臨床治療。

使用《第四版WHO分類(lèi)(2014)》對(duì)宮頸鱗狀細(xì)胞前驅(qū)病變進(jìn)行分類(lèi)的注意事項(xiàng)

《第四版WHO分類(lèi)(2014)》對(duì)于宮頸鱗狀細(xì)胞前驅(qū)病變的命名及分類(lèi)具有上述優(yōu)勢(shì)，但是在病理學(xué)診斷方面，仍需注意以下幾點(diǎn)。①由于宮頸SIL的2級(jí)分類(lèi)所采用的LSIL和HSIL，與TBS細(xì)胞學(xué)診斷宮頸SIL同名，因此進(jìn)行診斷時(shí)應(yīng)注明是組織學(xué)標(biāo)本。②由于《第四版WHO分類(lèi)(2014)》關(guān)于宮頸鱗狀細(xì)胞前驅(qū)病變的分類(lèi)及命名原則目前尚未被臨床廣泛推廣與接受，在這一時(shí)期病理醫(yī)師在使用SIL診斷時(shí)，應(yīng)同時(shí)附加CIN命名，如HSIL(CIN Ⅲ)。③雖然《第四版WHO分類(lèi)(2014)》中將CIN Ⅱ作為HSIL的同義詞，但在LAST項(xiàng)目中提出，對(duì)于組織形態(tài)考慮為CIN Ⅱ的患者，需要通過(guò)免疫組化染色檢測(cè)p16表達(dá)情況決定歸入HSIL或LISL，只有p16呈陽(yáng)性的CIN Ⅱ，才被歸入HSIL中，而p16呈陰性的CIN Ⅱ，則應(yīng)被歸入LSIL中。④對(duì)于組織學(xué)明確診斷為CIN Ⅰ、Ⅲ者，可不檢測(cè)p16表達(dá)情況，而直接診斷為L(zhǎng)SIL或HSIL，對(duì)于形態(tài)學(xué)明確診斷為典型CIN Ⅰ者，無(wú)論其p16染色結(jié)果是否呈陽(yáng)性，均將其歸入LSIL。文獻(xiàn)報(bào)道，約20.7% CIN Ⅰ患者p16染色結(jié)果可呈陽(yáng)性[5]。筆者所在單位的研究結(jié)果顯示，22.6% CIN Ⅰ患者的p16染色呈陽(yáng)性(研究結(jié)果待發(fā)表)。

宮頸鱗狀細(xì)胞前驅(qū)病變的命名發(fā)生變化后，對(duì)于臨床上應(yīng)如何進(jìn)行相應(yīng)處理，2012年美國(guó)ASCCP推薦的處理原則為，經(jīng)組織學(xué)診斷為L(zhǎng)SIL者，臨床治療應(yīng)對(duì)其按照CIN Ⅰ的處理原則進(jìn)行處理，對(duì)于HSIL者，則按照CIN Ⅱ、Ⅲ處理。這一處理原則雖然簡(jiǎn)單、明確，但在實(shí)際應(yīng)用中仍然遇到一些問(wèn)題。①由于在采用《第四版WHO分類(lèi)(2014)》關(guān)于宮頸鱗狀細(xì)胞前驅(qū)病變分類(lèi)進(jìn)行病理診斷中，引入p16免疫組化染色，而約20% LSIL患者p16染色結(jié)果呈陽(yáng)性，對(duì)于這類(lèi)患者是否仍然按照CIN Ⅰ的處理原則進(jìn)行處理，則尚存爭(zhēng)議。由于目前文獻(xiàn)報(bào)道對(duì)于CIN Ⅰ，但p16染色結(jié)果呈陽(yáng)性患者的轉(zhuǎn)歸并不一致，多數(shù)文獻(xiàn)報(bào)道這類(lèi)患者預(yù)后較好，但仍然有少數(shù)文獻(xiàn)報(bào)道這類(lèi)患者更易進(jìn)展為更高級(jí)別病變，如HSIL?，F(xiàn)有關(guān)于宮頸鱗狀細(xì)胞前驅(qū)病變的治療指南中推薦的處理原則是，對(duì)于組織學(xué)診斷為典型CIN Ⅰ者，無(wú)論p16是否呈陽(yáng)性，均將其歸入LSIL，臨床應(yīng)按照CIN Ⅰ進(jìn)行處理，即進(jìn)行觀察、隨診；而現(xiàn)有關(guān)于宮頸鱗狀細(xì)胞前驅(qū)病變治療的相關(guān)指南對(duì)于HSIL的處理，也存在問(wèn)題，雖然其指出在臨床上對(duì)于HSIL參照CIN Ⅱ、Ⅲ進(jìn)行處理，對(duì)于大部分已完成生育的中、老年女性可以實(shí)施宮頸切除手術(shù)，但是對(duì)于年輕女性，特別是尚未完成生育的女性，以及目前國(guó)家放開(kāi)二胎政策，更多育齡期女性涉及保留生育功能的問(wèn)題，對(duì)這部分患者，尚缺乏行之有效的處理方案。此外，研究數(shù)據(jù)顯示，部分CIN Ⅱ患者的病變也可以自然消退，特別是對(duì)于年輕女性，其消退率較高。Moore等對(duì)52例CIN Ⅱ患者的隨訪結(jié)果發(fā)現(xiàn)，≤21歲年輕女性CIN Ⅱ患者，其中65%患者在18個(gè)月內(nèi)CIN Ⅱ可自然消退轉(zhuǎn)至正常。Moscicki等對(duì)95例13～24歲CIN Ⅱ患者隨訪3年的結(jié)果顯示，38%患者在1年內(nèi)CIN Ⅱ轉(zhuǎn)歸至正常，3年內(nèi)CIN Ⅱ轉(zhuǎn)歸率為68%，而1、2、3年內(nèi)CIN Ⅱ進(jìn)展率僅分別為2%、12%、15%。因此，筆者認(rèn)為對(duì)于年輕女性及有保留生育要求的女性，組織學(xué)診斷為CIN Ⅱ者，應(yīng)以隨診、觀察為主，而無(wú)需進(jìn)行宮頸切除手術(shù)?；谝陨显?，在病理學(xué)診斷中，還應(yīng)盡可能區(qū)分CIN Ⅱ、Ⅲ，并標(biāo)明其p16染色結(jié)果，以便于指導(dǎo)臨床處理。

Waxman等提出，對(duì)于按照《第四版WHO分類(lèi)(2014)》關(guān)于宮頸鱗狀細(xì)胞前驅(qū)病變分類(lèi)及命名的SIL臨床處理原則應(yīng)遵循：對(duì)于典型LSIL者，按照CIN Ⅰ進(jìn)行隨診、觀察；對(duì)于非典型LSIL者(CIN Ⅱ、p16染色結(jié)果呈陰性)，則應(yīng)對(duì)其及時(shí)每6個(gè)月進(jìn)行2次細(xì)胞學(xué)檢查或每12個(gè)月進(jìn)行1次HPV檢查。對(duì)于大部分HSIL患者，則按照CIN Ⅱ、Ⅲ進(jìn)行臨床處理。對(duì)于年輕HSIL患者，則需要采用以下個(gè)性化處理原則：如果為HSIL(CIN Ⅱ、Ⅲ)患者，則每6個(gè)月對(duì)其進(jìn)行1次細(xì)胞學(xué)檢查和陰道鏡檢查，如果病變持續(xù)24個(gè)月仍然未能消退，則此時(shí)應(yīng)對(duì)其進(jìn)行相關(guān)治療；如果在隨診時(shí)陰道鏡檢查結(jié)果不滿(mǎn)意，也應(yīng)對(duì)其進(jìn)行相關(guān)治療；如果陰道鏡下發(fā)現(xiàn)病變直徑變大或進(jìn)展為更為嚴(yán)重病變(CIN Ⅲ或癌)，則應(yīng)對(duì)其及時(shí)進(jìn)行相關(guān)治療；在陰道鏡檢查結(jié)果正常，并且2次細(xì)胞學(xué)檢查結(jié)果均呈陰性后，對(duì)患者可按照常規(guī)流程進(jìn)一步進(jìn)行篩查。

總之，有關(guān)宮頸鱗狀細(xì)胞前驅(qū)病變的新命名及分類(lèi)變化，可較好地反映宮頸病變性質(zhì)，較《第三版WHO分類(lèi)(2003)》簡(jiǎn)化了分級(jí)，提出了一些輔助診斷標(biāo)志物，使宮頸病變的病理學(xué)診斷準(zhǔn)確性及重復(fù)性提高，更加有利于臨床對(duì)宮頸病變的進(jìn)一步處理。目前，對(duì)于《第四版WHO分類(lèi)(2014)》的內(nèi)容，仍然處于學(xué)習(xí)及推廣階段，現(xiàn)階段應(yīng)用新名稱(chēng)及分類(lèi)時(shí)，應(yīng)盡量標(biāo)明傳統(tǒng)分類(lèi)的名稱(chēng)，如病理學(xué)診斷為HSIL時(shí)，則應(yīng)相應(yīng)標(biāo)明CIN Ⅲ名稱(chēng)，以便于臨床理解病變的內(nèi)涵，并對(duì)相關(guān)病變進(jìn)行正確的臨床處理。