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宮頸腺性腫瘤性病變病理學(xué)進展

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隨著宮頸篩查的廣泛開展，宮頸鱗狀上皮性腫瘤性病變的發(fā)病率在全球呈現(xiàn)下降的趨勢，而腺性腫瘤性病變則呈現(xiàn)上升趨勢。文獻報道宮頸腺癌在宮頸癌中所占比例由上世紀50年代的5%上升到本世紀的10%～25%，并且年輕患者的數(shù)量明顯增加[1]。因此，宮頸腺性腫瘤性病變的診斷以及臨床處理也越來越受到關(guān)注。宮頸腺性腫瘤性病變主要分為腺性癌前期病變、早期浸潤性腺癌和腺性惡性病變（浸潤性腺癌）。2014年第4版WHO分類對上述腺性腫瘤性病變的命名及分類做了一些修訂，以下結(jié)合這些變化就其相關(guān)病理學(xué)特征做簡要介紹。

1、宮頸腺性癌前期病變

      早在1953年Friedell和McKay就描述了宮頸腺性癌前期病變，并將其命名為原位腺癌（adenocarcinoma in situ，AIS）；而在英國等國家將其命名為宮頸腺上皮內(nèi)瘤樣病變（cervical glandular intraepithelial neo-plasia，CGIN），并且分為兩種級別，低級別CGIN（low-grade CGIN，LG-CGIN）和高級別CGIN（high-grade CGIN，HG-CGIN）[2]。在2003年第3版WHO分類中，則采用的是腺性異型增生（glandulardysplasia）和AIS來命名腺性癌前期病變[3]。而在2014年第4版WHO分類中僅將AIS列入腺性癌前期病變，同時將HG-CGIN列為AIS的同義詞，并給出的定義是：呈現(xiàn)惡性表現(xiàn)的腺上皮內(nèi)病變，這一病變?nèi)绻恢委熅哂忻黠@進展為浸潤性腺癌的風險。這一版分類中在腺性癌前期病變中沒有保留腺體異型增生這一類型[4]。AIS好發(fā)平均年齡段為30～40歲，較浸潤性腺癌年輕10～15歲?；颊叱o臨床癥狀，多是在細胞學(xué)篩查中偶爾發(fā)現(xiàn)異常腺上皮細胞。更為常見的情況是在發(fā)現(xiàn)異型鱗狀細胞或是因鱗狀病變進行宮頸切除術(shù)時偶然發(fā)現(xiàn)。大部分AIS發(fā)生在宮頸的移行帶1cm之內(nèi)，有些病變可以向上累及到宮頸管內(nèi)口的3cm以上。幾乎所有的AIS都可以檢測出高危型HPV，其中以18型最為常見。大體上，AIS很難通過陰道鏡檢查發(fā)現(xiàn)病變。多數(shù)AIS是局灶性的，但大約有13%～17%的病例呈現(xiàn)彌漫多灶性，少數(shù)病例可以呈跳躍性的多灶病變。顯微鏡下，幾乎所有的AIS均累及宮頸表面上皮和腺體。正常腺體結(jié)構(gòu)尚保存，但黏膜上皮或腺腔上皮被覆核大、深染且有核仁的惡性細胞，細胞核分裂活性增加，細胞胞漿黏液減少，上皮呈不同程度的復(fù)層，病變上皮細胞與正常腺上皮細胞之間常常突然轉(zhuǎn)化。AIS根據(jù)上皮細胞不同表現(xiàn)可分為普通型、腸型及子宮內(nèi)膜樣型等亞型，其中最為常見的是普通型，也稱為宮頸內(nèi)膜型。這型AIS具有與正常子宮頸黏液上皮相似的結(jié)構(gòu)特征，病變細胞有中等量的胞漿，核染色質(zhì)粗（見圖1）。


       除上述亞型外，在第4版WHO分類中，還介紹了一種較為少見的類型，稱為復(fù)層產(chǎn)生黏液的上皮內(nèi)病變（stratified mucin-producing intraepitheliallesion，SMILE）。這是一種罕見的腺性癌前期病變，可能是一種儲備細胞的高度異型增生的表現(xiàn)，常出現(xiàn)在高度鱗狀上皮內(nèi)病變（HSIL）或AIS/HG-CGIN病變中，有時也可見于浸潤性鱗狀細胞癌或腺癌周圍，病變類似HSIL，但胞漿中含有黏液。臨床處理上應(yīng)該按照AIS處理[4]。免疫組化染色對于診斷AIS具有輔助診斷意義，此時p16常呈彌漫強陽性表達（見圖2）。此外，Ki-67在AIS時呈高表達。而ER和PR表達常常缺失。
2、宮頸早期浸潤性腺癌

      宮頸早期浸潤性腺癌是指浸潤性腺癌最早期的形式，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險性低。也有學(xué)者將其命名為微小浸潤腺癌，但是多數(shù)學(xué)者不建議使用這個名稱。因為腺癌的病變性質(zhì)經(jīng)常是多灶性，且部分是跳躍性生長，處理上也較鱗狀病變極，而“微小”一詞，有可能導(dǎo)致對病變的低估。第4版WHO分類中并沒有將早期浸潤性腺癌單獨分類列出，但在腺癌的組織病理特征中提到腺癌的早期浸潤特征，具體如何判斷是否為早期浸潤性腺癌，可依據(jù)FIGO分期來確定[4]。但在不同國家以及機構(gòu)中所制定的標準也并不一致，在英國等地限定為FIGOⅠA期，包括FIGOⅠA1和FIGOⅠA2，即其浸潤腺癌的深度≤5mm，寬度≤7mm;而在美國以及美國婦科腫瘤學(xué)會（SGO）等機構(gòu)則限定為FIGOⅠA1期，其浸潤腺癌的深度≤3mm，寬度≤7mm。雖然如此制定，但是在實際病理診斷中早期浸潤性腺癌的深度測量較為困難，需要具有專門經(jīng)驗及訓(xùn)練的病理醫(yī)生來確定診斷。臨床上，早期浸潤性腺癌發(fā)病平均年齡在39～44歲，介于AIS與浸潤性腺癌之間。多數(shù)病例沒有癥狀，有些病例可出現(xiàn)性交后出血。陰道鏡檢查，僅有少數(shù)病例可發(fā)現(xiàn)異常。細胞學(xué)涂片表現(xiàn)類似于AIS。大體上，早期浸潤性腺癌難以觀察到明確腫物，其表現(xiàn)類似于AIS。顯微鏡下，早期浸潤性腺癌的細胞學(xué)改變與AIS相近，與之不同的是組織結(jié)構(gòu)的變化：腺體更加密集、形狀更不規(guī)則，乳頭及篩狀結(jié)構(gòu)更為多見，局灶可以出現(xiàn)融合（見圖3）。腺體常常擴散到正常腺體不應(yīng)該出現(xiàn)的部位。腺體周圍的間質(zhì)出現(xiàn)水腫，炎癥細胞浸潤和促結(jié)締組織增生性表現(xiàn)。部分病例可以找到血管-淋巴管間隙受累。
      診斷早期浸潤性腺癌時，首先要注意與AIS鑒別：主要觀察病變腺體是否局限在正常腺體所在位置，腺體是否出現(xiàn)出芽及廣泛的篩狀結(jié)構(gòu)、腺體融合以及宮頸表面是否出現(xiàn)乳頭狀突起。

3、宮頸浸潤性腺癌

      宮頸浸潤性腺癌是指具有明確間質(zhì)浸潤，顯示腺性分化的宮頸癌。發(fā)病高峰平均年齡為50歲，94%的宮頸腺癌伴有高危型HPV感染，最常見的類型是18、16和45。與鱗狀細胞癌不同，腺癌中HPV18的感染率高于HPV16型[1，3，4]?；颊呖沙霈F(xiàn)異常子宮出血，部分病例會出現(xiàn)陰道排液及疼痛表現(xiàn)。細胞學(xué)檢查，一些病例可以發(fā)現(xiàn)異常，但其細胞篩查的陽性率明顯低于鱗狀細胞癌。浸潤性腺癌5年整體生存率與鱗狀細胞癌相近，主要取決于臨床分期，ⅠA期在93%以上，而到了Ⅱ期則生存率下降到50%以下[4]。大約50%的病例可以在陰道鏡下看到宮頸外生性腫物，少部分病例可以在宮頸表面形成潰瘍性，極少部分病例在宮頸上看不到明確的腫物，但宮頸管壁彌漫增厚。組織病理學(xué)上，依據(jù)腫瘤中腺體結(jié)構(gòu)及細胞中黏液成分的多少以及含有其他組織細胞成分的特征，進一步分成不同的組織學(xué)類型。見表1。
      普通型宮頸內(nèi)膜腺癌是最常見的類型，腫瘤呈現(xiàn)中～高分化，由圓形或卵圓形腺體組成，其中黏液成分較少，腺腔中可以出現(xiàn)篩狀及乳頭狀結(jié)構(gòu)，腺腔被覆的細胞排列成假復(fù)層，細胞核增大，深染，胞漿淡染或嗜酸性，靠近腔緣可見核仁及核分裂象（見圖4）。免疫組化染色p16呈彌漫陽性，Ki-67增生指數(shù)高。第2種較為常見的腺癌是黏液性癌，在第4版WHO分類中將黏液性癌特別分出一個亞型為胃型黏液性癌（mucinous carcinoma，gastric type）{4}，顯示胃型腺體分化；如果分化非常好時，被命名為微偏性腺癌（minimaldeviation adenocarcinoma）或惡性腺瘤（adenoma malignum）[5]。此型腫瘤常缺乏HPV感染的證據(jù)，但可能與宮頸小葉狀腺體增生有關(guān)。臨床上此型腺癌的發(fā)病平均年齡為42歲，有些患者伴有Peutz-Jegh-ers綜合征，臨床上可出現(xiàn)陰道流血及排液，由于腫瘤細胞常常分化較好，因而在細胞學(xué)及活檢時，常難以發(fā)現(xiàn)異常變化。這一腫瘤如發(fā)生轉(zhuǎn)移，最易轉(zhuǎn)移到卵巢。

      大體上，宮頸常常難以看到明確腫塊，但宮頸質(zhì)地變硬韌，呈桶狀，黏膜表面可見出血、質(zhì)脆及黏液狀。切面呈黃色或灰白色。偶爾，細胞胞漿透亮或淡染，細胞核增大，深染，可見核分裂像，但較為罕見。當腫瘤分化極好時，腺體與正常宮頸腺體幾乎無法區(qū)別，但病變腺體侵犯的深度超出宮頸正常腺體所在的囊腔很明顯。顯微鏡下，在宮頸間質(zhì)中見由黏液上皮組成的腺體浸潤，腺體大小不等，范圍（＞超過8mm），有時可以在深部的血管和神經(jīng)周圍找到異常腺體成分（見圖5）。
      免疫組化染色，由于這型腺癌與HPV感染不相關(guān)，因此，p16一般呈陰性或局灶陽性表達，但是腫瘤可以呈現(xiàn)胃幽門腺標志物陽性，如MUC6和HIK1083陽性。文獻報道，胃型腺癌的整體預(yù)后較普通型腺癌差，5年整體生存率為30%，明顯低于普通型腺癌的74%。即使是分化型的腺癌，預(yù)后也不佳，這可能與腫瘤不易早期發(fā)現(xiàn)，診斷時多已是高臨床分期有關(guān)。此外，在這一版分類中還單獨分類列出了腺癌混合神經(jīng)內(nèi)分泌癌（adenocarcinoma admixed with neuroendocrine carcinoma）[4]。這一腫瘤是指在不同類型的宮頸腺癌中顯示神經(jīng)內(nèi)分泌分化。腫瘤中腺癌成分可以是原位腺癌也可以是浸潤性腺癌，所占比例較少。腫瘤中的神經(jīng)內(nèi)分泌癌成分的病理形態(tài)與宮頸單純的神經(jīng)內(nèi)分泌癌相似，可以是小細胞性高級別神經(jīng)內(nèi)分泌癌，也可以是大細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌。腫瘤預(yù)后差，呈高度侵襲性。因此，在宮頸腺癌中，出現(xiàn)類似神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤成分時，應(yīng)該加做免疫組化染色，檢查是否有神經(jīng)內(nèi)分泌標記。其他類型的宮頸腺癌就更為少見了，主要依據(jù)細胞形態(tài)及組織結(jié)構(gòu)進行診斷，其病理表現(xiàn)與發(fā)生在其他部位的同名稱腫瘤相似。
      這里特別要提出的是在宮頸腺癌的診斷中要注意與子宮內(nèi)膜來源的腺癌進行鑒別，因為兩者的治療及手術(shù)方案完全不同，準確診斷尤為重要。除依據(jù)臨床影像幫助判斷原發(fā)部位外，病理診斷起決定作用，可結(jié)合免疫組化的標志物幫助診斷。最后在宮頸腺上皮腫瘤病變的病理診斷中，還需要與一些腺性良性病變及瘤樣病變進行鑒別診斷?？傊?，宮頸腺性腫瘤性病變的病理形態(tài)較為復(fù)雜，診斷具有難度，對于有疑問的可請病理專家會診明確診斷，以便后續(xù)的治療與預(yù)后評估。
                                                                                                                                                                                                                   
參考文獻：

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[2] Mc Cluggage WG. New developments in endocervical glandular lesions[J].Histopathology，2013，62（1），138-160.

[3] Tavassoli FA，Devilee P. WHO classification of tumours. Pathology andgenetics of tumours of the breast and female genital organs[M].3rd Eds.IARC Press:Lyon，2003:266-272.

[4] Kurman RJ，Carcangiu ML，Herrington CS，et al.WHO classification of tumours of female reproductive organs[M].4th Eds. IARC Press:Lyon，2014:183 －194.

[5] Clement PB，Yong RH.Atlas of gynecologic surgical pathology[M].Elsevier Inc，2008:114-138.

                                                                                                                                                      來源：實用婦科雜志
作者：沈丹華（北京大學(xué)人民醫(yī)院病理科）