新聞詳情

病理科體外診斷試劑注冊管理的現(xiàn)狀思考及對策

瀏覽數(shù):4次

分享到：

微信

對體外診斷試劑實行注冊管理是我國食品與藥品管理法規(guī)的要求。病理科體外診斷試劑管理需要經(jīng)歷一個從無序到有序、從混亂到規(guī)范化的過程。由于涉及的專業(yè)眾多、學術性強以及臨床疾病診斷需要的復雜性，從而決定規(guī)范化管理需要一個較長的過渡時期，這不是一蹴而就、一夜之間就能夠?qū)崿F(xiàn)的。生產(chǎn)廠家、經(jīng)銷商、醫(yī)療機構（用戶）和督管部門需要做大量的溝通、磨合工作。應當根據(jù)目前的客觀現(xiàn)實制定循序漸進的政策，決不能一刀切、一停了之，一罰了之，否則將使國內(nèi)病理診斷水平及國內(nèi)的醫(yī)療水平一夜回到三十年以前，不僅嚴重阻礙醫(yī)學的進步與發(fā)展，同時也與政府“人人享有醫(yī)療保健服務”的宗旨不相符。以下謹對我國目前病理科體外診斷試劑注冊管理的現(xiàn)狀進行簡要概述，并參考國外同類試劑的監(jiān)管措施，提出粗淺的看法和相應的對策，不當之處敬請批評指正。

1病理科使用的主要體外診斷試劑及作用

近三十年以來，生物醫(yī)學技術的進步為病理診斷帶來革命變化，新的技術手段不斷應用于病理領域，從而產(chǎn)生了免疫組化病理診斷、分子病理診斷等新興專業(yè)學科。新技術的應用提供更多的疾病信息，可用于腫瘤的診斷、鑒別診斷、腫瘤亞型分類、靶向治療目標以及預后相關指標等。

病理體外診斷試劑的功能有兩大方面：一方面是輔助診斷，為病理醫(yī)師提供分化方向、分類、分型的指標，但這些指標只提供分化的線索，而不決定真正的腫瘤良惡性診斷。這些指標幫助病理醫(yī)師形成病理診斷，對臨床醫(yī)師卻沒有很大幫助；另一方面是為提供腫瘤的治療靶點，包括激素受體及分子靶向治療指標等。后者的重要性顯著高于前者。

根據(jù)檢測的技術，病理科的體外診斷試劑分為兩大類，一類為免疫組化抗體，這是一種利用抗原-抗體特異性結(jié)合的特點，檢測病理切片中或細胞中是否存在特定的蛋白的技術，還包括流式細胞光度術所使用的抗體；另一類為人類基因檢測相關的試劑，主要是核酸檢測試劑，包括原位雜交或熒光原位雜交所使用的探針、基因擴增使用的引物、以及基因測序等試劑。

據(jù)不完全統(tǒng)計，目前日常用于病理診斷的免疫組化抗體類試劑300余種，只有不到20種有CFDA注冊證書；已經(jīng)日常應用于基因水平檢測的商用試劑近100種，只有不到10種有CFDA注冊證書，這些試劑全部是工藝和技術水平成熟的商用試劑，有美國FDA的注冊證書或得到歐盟的授權銷售許可。

2國內(nèi)病理體外診斷試劑的現(xiàn)狀

毋庸諱言，目前病理科使用“無證”體外診斷試劑的情況普遍存在，這主要是由以下幾個原因造成：

1. 使用多年，質(zhì)量過關

由于病理診斷的需要，目前國內(nèi)大多數(shù)三級醫(yī)院以及相當比例的二級醫(yī)院，均開展了免疫組化染色技術，較大的醫(yī)院開展這項技術至少有二十年時間。所使用的抗體基本上為國際知名生產(chǎn)商生產(chǎn)，有美國FDA和/或歐盟的注冊及授權，試劑質(zhì)量過關、檢測結(jié)果穩(wěn)定。所使用的基因檢測試劑同樣有美國FDA和/或歐盟的注冊及授權。尤其是FDA，以其嚴格的藥品和試劑管理、高度的安全性和公認的權威性而著稱。

2. 病理科室內(nèi)質(zhì)控和室間質(zhì)控走向正規(guī)

合格的試劑僅僅是得到準確檢測結(jié)果的一個方面，免疫組化、分子病理實驗室檢測包括分析前（取材、固定、脫水、包埋等）、分析中（10幾到幾十個環(huán)節(jié)的檢測、人員的技術水平、機器的性能性）、分析后（專業(yè)人員的判讀和所采用的判斷標準等）三個環(huán)節(jié)，這些環(huán)節(jié)均需要嚴格的室內(nèi)質(zhì)控；近幾年國內(nèi)病理科日益重視實驗室質(zhì)控，已經(jīng)有且會出現(xiàn)越來越多的ISO15189或CAP認可的病理科。同時大的醫(yī)療中心已經(jīng)參加國際（包括CAP、UKNEQAS、Nordi-QC等）及國內(nèi)（PQCC）室間質(zhì)控多年，檢測質(zhì)量有保障。從今年開始，國家衛(wèi)計委醫(yī)政醫(yī)管局和病理質(zhì)控評價中心要求各省級病理質(zhì)控中心負責本省市開展免疫組化、分子病理檢測的室間質(zhì)評工作。

3. 大多數(shù)檢測結(jié)果僅有參考價值，而非決定性

病理科的絕大多數(shù)用于輔助診斷的檢測指標，僅給病理醫(yī)師提供分化程度、分化方向等線索，可以幫助診斷而不是決定診斷；沒有一種免疫組化抗體染色結(jié)果是決定性的，通常需要聯(lián)合使用多個抗體才能有幫助。大多數(shù)免疫組化抗體的腫瘤診斷敏感性和特異性都不高，達到70%-80%已經(jīng)是很有價值的抗體了，達到90%以上者，300余種中屈指可數(shù)。絕大多數(shù)免疫組化抗體用于檢測分化抗原，其目標蛋白既在正常組織中表達，也在腫瘤組織中表達，實際上稱不上“腫瘤相關”標記物。有時即使免疫組化結(jié)果不滿意，病理醫(yī)師仍能根據(jù)組織形態(tài)學和其他證據(jù)，做出準確的定性診斷，而不至于對病人治療造成不良影響。

4. 沒有合法的“有證”試劑可用

雖然試劑管理的相關規(guī)定2002年已經(jīng)出臺，2007年做了修訂，2014年出臺了現(xiàn)行的《體外診斷試劑注冊管理辦法》，但病理科常用免疫組化試劑300余種，僅有不到20種抗體試劑有注冊證；分子檢測試劑不到10種有注冊證。如果堅持必須使用有注冊證的試劑，病理科的整個診斷工作就會陷于停頓，大量的腫瘤無法提供進一步的分型、分類診斷，以及治療靶標和預后信息，這將會使病人的醫(yī)療服務和身體健康蒙受巨大的、不必要的損失。

5. 國產(chǎn)“有證”試劑與進口“無證”試劑

按照現(xiàn)行的《體外診斷試劑注冊管理辦法》，對境內(nèi)申請的體外診斷試劑管理比境外者要寬松。進口的一、二、三類試劑均由國家食品藥品監(jiān)督管理總局審查，而國產(chǎn)試劑只有三類試劑需要由國家食品藥品監(jiān)督管理總局審查和注冊，一、二類試劑分別由市級及省級食品藥品監(jiān)督管理部門審查備案或注冊。這就造成了在日常工作中，發(fā)現(xiàn)國產(chǎn)“有證”試劑質(zhì)量顯著差于進口“無證”試劑的尷尬現(xiàn)象。這些進口“無證”試劑其實均有美國FDA和/或歐盟許可，只不過在中國無注冊證，屬于非法試劑。為了對得起醫(yī)生的良心以及本著救死扶傷和為病人高度負責的精神，不得不使用質(zhì)量更好、結(jié)果更穩(wěn)定和準確的進口“無證”試劑。如果嚴格執(zhí)法，強制要求使用國產(chǎn)有證試劑，就會產(chǎn)生“劣幣驅(qū)逐良幣”的不良后果。

第六條第一類體外診斷試劑實行備案管理,第二類、第三類體外診斷試劑實行注冊管理。

境內(nèi)第一類體外診斷試劑備案,備案人向設區(qū)的市級食品藥品監(jiān)督管理部門提交備案資料。

境內(nèi)第二類體外診斷試劑由省、自治區(qū)、直轄市食品藥品監(jiān)督管理部門審查,批準后發(fā)給醫(yī)療器械注冊證。

境內(nèi)第三類體外診斷試劑由國家食品藥品監(jiān)督管理總局審查,批準后發(fā)給醫(yī)療器械注冊證。

進口第一類體外診斷試劑備案,備案人向國家食品藥品監(jiān)督管理總局提交備案資料。進口第二類、第三類體外診斷試劑由國家食品藥品監(jiān)督管理總局審查,批準后發(fā)給醫(yī)療器械注冊證。

3國外對體外診斷試劑的管理

在美國,美國食品藥物管理局(FDA)對體外診斷醫(yī)療器械進行監(jiān)管,按照產(chǎn)品的不同風險具體進行了分類,并明確了屬于不同類別的產(chǎn)品名錄。針對不同產(chǎn)品的準入形式,有510(K)(上市前通告)、PMA(市場準入)、IDE(臨床調(diào)查器械的豁免)等,FDA擁有器械分類的法規(guī)準入形式的最終決定權。

FDA將市場上所有的體外診斷器械在聯(lián)邦規(guī)章代碼上分編成三個部分:(1)21CFR862/臨床化學和臨床毒學器械;(2)21CFR864/血液和病理學器械;(3)21CFR866/免疫學和微生物學器械。FDA的醫(yī)療器械咨詢委員會共有l(wèi)8個不同專業(yè)的專家組,其中涉及體外診斷產(chǎn)品有5個專家組:(1)臨床化學和臨床毒學器械專家組;(2)血液和病理學器械專家組;(3)免疫學器械專家組;(4)微生物學器械專家組;(5)分子生物學和基因診斷學專家組。FDA在決定某一醫(yī)療器械是否可以上市時,通常要考慮醫(yī)療器械咨詢委員會外部專家組對申報產(chǎn)品安全有效性給出的意見。

FDA對體外診斷試劑與醫(yī)療器械要求一致,分為I類、II類和III類三種類別。其中I類產(chǎn)品的風險最低;III類風險最高。單就IVD產(chǎn)品而言,其III類產(chǎn)品所占的比例更小,多數(shù)IVD產(chǎn)品屬于II類和I類,有百余種I類體外診斷試劑可以豁免510(k)。

FDA關于免疫組化抗體的試劑分類：I類：為病理醫(yī)師的病理報告提供輔助診斷信息，染色結(jié)果不作為一個獨立的發(fā)現(xiàn)報告給臨床醫(yī)生。I類抗體試劑的例子是用來作為輔助診斷，以進一步對腫瘤分型，如角蛋白分化標志物。II類：提供常規(guī)組織病理學不能檢測到的用于治療靶標或估計預后的指標。這些免疫組化結(jié)果通常作為獨立的診斷信息報告給臨床醫(yī)生，有公認的科學證據(jù)支持這些指標的臨床意義。II類的例子是一些可半定量的指標，如乳腺癌的雌激素受體。

在歐盟,醫(yī)療器械主管當局委托歐盟公告機構如英國標準協(xié)會(BSI)依據(jù)體外診斷醫(yī)療器械指令IVDD98/97對制造商、進口商進行審核,頒發(fā)CE證書,只有具有CE標記的產(chǎn)品才可在歐盟境內(nèi)合法銷售。歐洲委員會于1998年10月27日正式通過了98/79/EC體外診斷器械指令(簡稱IVDD指令)。IVDD指令指出,體外診斷試劑是作為一類特殊產(chǎn)品單獨管理的,體外診斷試劑產(chǎn)品可分成5類,ListA、ListB、自我檢測器材(血糖檢測除外)、其他類產(chǎn)品、性能評價器材,每一類的符合性評價途徑(也就是獲得CE認證的途徑)各不相同。

日本的體外診斷試劑管理：凡是通過美國FDA許可的試劑均可在日本銷售和臨床應用。

綜上所述,各國管理體外診斷試劑的具體法規(guī)雖略有不同,但大體上都是根據(jù)風險管理的原則進行的,對高風險產(chǎn)品的認定也比較一致,并且都公示了不同風險類別的產(chǎn)品名錄。

4國內(nèi)試劑注冊的困境

1. 病理體外診斷試劑作為風險最高的3類管理

按照現(xiàn)行的《體外診斷試劑注冊管理辦法》，病理體外診斷試劑為風險最高的第3類試劑，相關的規(guī)定在第十七條和第十八條：

第十七條（三）

與人類基因檢測相關的試劑;

與遺傳性疾病相關的試劑;

與治療藥物作用靶點檢測相關的試劑;

與腫瘤標志物檢測相關的試劑;

第十八條第十七條所列的第二類產(chǎn)品如用于腫瘤的診斷、輔助診斷、治療過程的監(jiān)測, 或者用于……等,按第三類產(chǎn)品注冊管理。

由前述可知，免疫組化結(jié)果作為參考信息，在美國FDA大多數(shù)屬于1類，是豁免510（k）的，只有少數(shù)與病人治療直接相關的靶標才作為2類，3類極少。不知當初做何考慮，國內(nèi)對病理免疫組化試劑設定為最高風險級？是考慮到“亂世用重典”，還是“矯枉必須過正”，或者是因為混亂才要“嚴打”？“從嚴”的結(jié)果反而造成很多負面影響。

2. 病理免疫組化試劑注冊周期長、成本高

免疫組化抗體作為3類試劑，需要至少3個臨床藥理中心（大多數(shù)免疫組化抗體與藥理何干？）進行1000例標本的實驗，據(jù)了解每種試劑從實驗開始到注冊成功通常需要1-2年時間，直接經(jīng)濟成本100萬元左右。由于較長的周期和較高的經(jīng)濟成本，生產(chǎn)商只會挑選市場需求量大、將來收益高的抗體種類去注冊，而大量用量不大，但用量小、經(jīng)濟效益差的抗體種類沒人愿意注冊。最終有證試劑寥寥無幾，病理科仍不得不使用無證試劑。

近幾年來病理學科發(fā)展迅速，疾病新分類不斷出現(xiàn)，新的免疫組化標記物不斷出現(xiàn)，很快由科研應用到臨床，并取代舊的標志物。試劑注冊審批的速度遠遠趕不上試劑更新的速度。注冊周期長，一方面新抗體不能及時應用于臨床，另一方面，很可能申請注冊后試劑已經(jīng)過時；而廠家申請注冊的成本高，最終還是要從病人身上收回來，加上通常一個病人需要進行多種免疫組化檢測，這無疑會從另一方面加速的醫(yī)療費用的提高，加劇老百姓“看病貴”。

5建議及對策

1. 成立多個專門的咨詢專家委員會

目前醫(yī)學的發(fā)展已經(jīng)高度專業(yè)化，不同專業(yè)、同一專業(yè)的不同亞專業(yè)所使用的體外診斷試劑差異很大，需要專門的專家團隊提供專業(yè)建議，而不能由相近領域的專家越俎代庖。在我國,雖然存在與臨床檢驗相關的專業(yè)委員會,但是缺少進一步的學科劃分,不能適應體外診斷試劑的多學科要求。建議國家統(tǒng)一設置類似FDA的外部專家組,一方面為產(chǎn)品準入過程中遇到的難點提供技術支撐,另一方面也為新產(chǎn)品的立項、研究、生產(chǎn)、準入以及使用提供全方面的技術審查支撐。

2. 調(diào)整病理體外診斷試劑的分類

參照國外同類試劑的相關管理辦法，對于僅用于腫瘤診斷輔助、提供參考信息的免疫組化試劑、分子病理試劑調(diào)整到1類試劑；對于檢測結(jié)果直接影響病人用藥、尤其是涉及靶向治療的試劑調(diào)整到2類。把所有的病理體外診斷試劑、腫瘤輔助診斷試劑、腫瘤標記物等全部劃分為風險度最高的3類明顯不妥，需要根據(jù)現(xiàn)實情況和實際需要，在保證質(zhì)量和醫(yī)療安全的基礎上進行風險度分級。

3. 制定豁免試劑清單

在深入調(diào)研臨床及病理診斷迫切需要的基礎上，由專家建議把技術成熟、結(jié)果穩(wěn)定、已經(jīng)應用多年、有FDA/EC許可的試劑，可列入豁免名單。這主要指用于輔助診斷的免疫組化和分子病理試劑。

4. “臨時許可”制度和過渡期

對于不能列入豁免清單，病理診斷急需而目前市場上又無可選用的“有證”的試劑，應在充分調(diào)研和專家咨詢的基礎上，給予“臨時許可”，允許在限定時間、限定范圍內(nèi)使用。不可采取全面取締或者一味加大力度查處的粗暴方式。

6結(jié)語

萬事開頭難。對體外診斷試劑進行注冊許可和規(guī)范化管理是法律的要求，在這個大前提下，廣大病理工作者應當積極主動地學習和熟悉國家食品和藥品管理總局在本專業(yè)領域內(nèi)試劑管理的相關法律、法規(guī)，主動地與所有環(huán)節(jié)的相關的人員，包括生產(chǎn)商、經(jīng)銷商、醫(yī)院管理部門和監(jiān)管部門做好溝通，實事求是地反映問題，積極提出建設性意見，探索適合我國國情的體外診斷試劑管理制度，使病理科的體外診斷試劑管理走向法治的軌道。最終安全合法、結(jié)果可靠的高質(zhì)量試劑不僅使病理科受益，也使廣大的病人受益。

作者：盧朝輝（北京協(xié)和醫(yī)院病理科）

來源：盧朝輝大夫個人網(wǎng)站