2016ACOG宮頸癌篩查與預(yù)防

 全文刊登于OBSTETRICS &GYNECOLOGY,VOL. 127, NO. 1, JANUARY 2016(ReplacesPractice Bulletin Number 131, November 2012)This Practice Bulletin was developed by theCommittee on Practice Bulletins—Gynecology with the assistance of DavidChelmow, MD. The information is designed to aid practitioners in makingdecisions about appropriate obstetric and gynecologic care.These guidelinesshould not be construed as dictating an exclusive course of treatment orprocedure. Variations in practice may be warranted based on the needs of theindividual patient, resources, and limitations unique to the institution ortype of practice.

       2016年1月，美國婦產(chǎn)科醫(yī)師學(xué)會（ACOG, American College of Obstetricians and Gynecologists）發(fā)布了子宮頸癌的篩查和預(yù)防實踐指南（ACOG Practice Bulletin No. 157，ObstetGynecol. 2016;127:185-7.），以替代2012年11月發(fā)布的第131號實踐指南。ACOG實踐指南主要是對婦產(chǎn)科醫(yī)療實際工作各領(lǐng)域最新技術(shù)及臨床治療信息進行總結(jié)。這些實踐指南及臨床處理建議都是在大量證據(jù)基礎(chǔ)上制定的。ACOG 是美國最主要的提供婦女健康保護和治療的專業(yè)學(xué)會，有58,000名會員。ACOG的實踐指南對美國婦產(chǎn)科醫(yī)生及相關(guān)醫(yī)生臨床工作起最主要指導(dǎo)作用。得益于廣泛宮頸癌篩查，美國近30年來宮頸癌發(fā)病率降低了50%以上：1975年發(fā)病率為每10萬女性14.8例，2011年這一數(shù)字降低至了6.7；死亡率也從每10萬女性5.55例同步降低至2.3例。2011年，美國癌癥學(xué)會（ACS）、美國陰道鏡和宮頸病理學(xué)會（ASCCP）及美國臨床病理學(xué)會（ASCP）更新了宮頸癌篩查指南（Saslow D, et al. CA Cancer J Clin 2012;62:147–72），隨后美國預(yù)防服務(wù)工作組（USPSTF）也發(fā)布了最新篩查指南（Moyer VA. Ann Intern Med 2012;156:880–91）。

       2014年4月，美國食品和藥品管理局（FDA）批準羅氏HPV檢測可用于宮頸癌初篩;2015年2月ASCCP及婦科腫瘤學(xué)會（SGO）14位專家學(xué)者發(fā)布了一關(guān)于HPV檢測在宮頸癌篩查中的臨時建議指南（Huh WK et al. ObstetGynecol 2015;125:330–7）。美國臨床醫(yī)生和病人現(xiàn)存在著一個復(fù)雜或疑惑的問題，在新技術(shù)新方法層出不窮的今天，宮頸癌篩查該采取什么樣的方案?HPV檢測是否可以代替細胞學(xué)篩查?根據(jù)不同年齡制定篩查方案時，不同年齡女性的風險-獲益比該如何平衡?ACOG157號實踐指南非常全面的總結(jié)了美國婦女子宮頸癌篩查和預(yù)防的歷史及現(xiàn)狀，宮頸細胞學(xué)應(yīng)用和發(fā)展，細胞學(xué)TBS報告的逐步修訂，高危HPV檢查及HPV基因分型在宮頸癌篩查中的應(yīng)用，對細胞學(xué)和HPV檢查有異常的婦女臨床處置指南的修訂等。

       我們將ACOG 157號實踐指南全文翻譯，由于章節(jié)篇幅所限，分為3部分連續(xù)發(fā)布，不足之處，敬請批評指正。有興趣的朋友強烈建議大家閱讀全文。

       在過去的30年中，由于宮頸細胞學(xué)篩查的廣泛應(yīng)用，美國宮頸癌的發(fā)病率降低了50%以上。1975年，該發(fā)病率為每100000女性中14.8例發(fā)病。到2011年，降低至每100000女性中6.7例發(fā)病。疾病的死亡率也有類似程度的下降，從1975年的每100000女性中5.55例，降低至2011年每100000女性中2.3例死亡（1）。美國癌癥協(xié)會（ACS）估計，2015年美國將會有12900例新發(fā)宮頸癌，4100例死于該?。?）。宮頸癌在全世界范圍內(nèi)都很常見，尤其是在未行篩查的國家，估計每年有527624例新發(fā)病例，265672例患者死于該?。?）。宮頸癌篩查進入社區(qū)后，宮頸癌的發(fā)生率即出現(xiàn)顯著下降（4,5）。

       宮頸癌篩查的新技術(shù)在不斷改進，因此臨床處理建議也不斷更新。此外，考慮到不同年齡段女性的利弊情況，針對不同年齡段女性的建議在篩查指南方案中也會體現(xiàn)。在2011年，美國癌癥協(xié)會（ACS）、美國陰道鏡和宮頸病理學(xué)會（ASCCP），和美國臨床病理學(xué)會（ASCP）更新了宮頸癌篩查的聯(lián)合指南（6），并且美國預(yù)防服務(wù)工作組（USPSTF）更新的建議也已發(fā)布（7）。隨后，在2015年，ASCCP和婦科腫瘤協(xié)會（SGO）發(fā)布了一項關(guān)于人類乳頭狀瘤病毒（HPV）檢測作為宮頸癌的初篩的臨時指南，是2014年美國食品和藥物管理局（FDA）批準的。本文的目的是對宮頸癌篩查的最佳證據(jù)做一綜述。

背景

       多數(shù)宮頸癌發(fā)生在于那些從來沒有篩查或篩查不足的女性（9,10）。有研究估計50%的宮頸癌患者從未行宮頸細胞學(xué)檢查，另有10%在確診前的5年內(nèi)未行篩查（11-13）。提供額外的公共健康措施對于改善篩查非常重要，因為這些婦女經(jīng)常是沒有保險或保險額不足的。盡管對于有篩查途徑的美國出生的女性，宮頸癌的發(fā)生率在降低，但移民到美國的女性，缺乏正規(guī)的衛(wèi)生保健資源或沒有保險的女性仍有較高的風險（14）。

宮頸瘤變的自然史

       人類乳頭瘤狀病毒（HPV）分為2類：1）致癌性和2）非致癌性。感染致癌性（或高危）HPV是發(fā)生宮頸上皮內(nèi)瘤變必要但不充分的條件。因此，僅有很少一部分感染HPV的女性會發(fā)展為嚴重的宮頸病變或?qū)m頸癌。目前認為宮頸癌的發(fā)生系HPV感染導(dǎo)致，其可為一過性或持續(xù)性感染（15,16）。大多數(shù)HPV感染是一過性的，進展的風險很小。僅有一少部分感染是持續(xù)性的，但無論年齡因素，持續(xù)感染1年和2年都強烈預(yù)示進展為CIN 3或?qū)m頸癌的風險（6,17,18）。

       目前還不完全清楚哪些因素導(dǎo)致HPV病毒持續(xù)感染。HPV基因分型似乎是宮頸持續(xù)HPV感染和病變進展的最重要的決定因素。HPV-16具有最強的致癌潛力，全球所有宮頸癌病例中，大約55-60%的患者與其有關(guān)；HPV-18僅次之，10-15%的的患者與其有關(guān)。剩余的宮頸癌則與大概12種另外的HPV亞型有關(guān) (19-21)。已知的導(dǎo)致HPV持續(xù)感染的協(xié)同因素還包括吸煙、免疫系統(tǒng)缺陷和HIV感染(22，23)。HPV感染常常見于青少年和20多歲的女性，隨著年齡增長，感染率下降(24-27)。大多數(shù)年輕女性,尤其是那些小于21歲的女性,能夠通過有效的免疫應(yīng)答在平均8個月內(nèi)清除HPV感染，或85-90%的女性在8-24個月內(nèi)將病毒負荷量降低至檢測陰性(28-34)。在這一人群中，大多數(shù)宮頸病變會隨著感染的清除而自然消退(30、32、33-38)。

       對于30-65歲的女性，HPV感染的自然病程不隨年齡改變(39)。對30歲及以上的女性，新感染HPV后持續(xù)性感染的可能性很小(39)。但超過30歲的女性更可能表現(xiàn)為持續(xù)感染。這與高級別鱗狀上皮內(nèi)瘤病(HSILs)發(fā)病率隨著年齡增長而增加相符(39)。

       考慮到宮頸低級別病變(或CIN1),是急性HPV感染的一種表現(xiàn),病變消退轉(zhuǎn)為正常組織的機率很大,建議可行期待治療(40)。而目前對CIN2的臨床處理是有爭議的，問題在于難以準確診斷和理想的治療手段。不同人診斷CIN2時存在很大的差異。CIN2的預(yù)后似乎是低級別和高級別病變的混合，而通過組織學(xué)很難對此進行簡單的區(qū)分，而不僅僅是一種獨立的中間病變（41,42）?？紤]到CIN2分類的局限性，ASCCP和美國病理學(xué)會采用了修訂后的2級組織學(xué)分類(低級別鱗狀上皮內(nèi)病變(LSILs]和HSILs)，取消了CIN2作為一個獨立的分類(43)。在未經(jīng)治療的CIN3患者的隊列研究中,30年宮頸浸潤癌的累積發(fā)生率為30.1%，表明CIN3有極大進展為癌的風險(44)。

       在評估合適的篩查間隔時需要考慮疾病進展所需的時間。大多數(shù)HPV相關(guān)的宮頸病變進展非常緩慢，從CIN3進展到癌的確切時間尚不明確，但不同年齡診斷篩查出CIN 3發(fā)展到癌癥的時間為10年顯示癌前狀態(tài)是很漫長的過程（23）。因此，對于這種比較緩慢的病程，適于進行頻率較低的檢查（間隔至少一年）。

宮頸細胞學(xué)篩查技術(shù)

       液基細胞和傳統(tǒng)方法的宮頸細胞學(xué)標本均可用于篩查。從宮頸移行帶收集脫落細胞，將其轉(zhuǎn)移至液體儲存液中，在實驗室進行處理（液基細胞技術(shù)），或直接轉(zhuǎn)移至玻片并固定（傳統(tǒng)技術(shù)）。血液、分泌物和潤滑劑（包括患者自己用的潤滑劑）都可能干擾對樣本的解釋。陰道窺器上使用少量的水樣潤滑劑相較單獨使用水能明顯減少檢查時的不適感（45–47)。至少有一個生產(chǎn)廠家出示了一組不含干擾物質(zhì)的潤滑劑的清單（48-50）。如果使用一種水樣潤滑劑,則減少其接觸宮頸的用量并且選擇與制造商建議的液基試劑盒匹配的水性潤滑劑。陰道窺器上少量的水溶性潤滑劑并不減低宮頸細胞學(xué)檢測效果。4項已發(fā)表的隨機對照試驗評估潤滑劑對傳統(tǒng)細胞學(xué)的影響，結(jié)果表明它對宮頸細胞學(xué)檢查結(jié)果沒有影響(51-55)。大量的潤滑劑直接用于宮頸處(例如,1-1.5厘米厚的潤滑劑直接應(yīng)用到宮頸口)會影響標本量(50),但這不是標準的臨床流程。一項對4,068例液基細胞學(xué)巴氏試驗的標本進行回顧性研究，0.4%有模糊物質(zhì)，這會造成對結(jié)果的誤讀,這其中一半可能與潤滑劑有關(guān)(49)。

       液基細胞學(xué)方法中標本收集的優(yōu)點是允許單一的標本可用來做細胞學(xué)檢查和HPV檢測，檢測淋病和衣原體感染。盡管理論上液基技術(shù)有一些優(yōu)點,如容易解釋,血液和碎片的過濾、不滿意結(jié)果少,但8項研究和一項隨機試驗的薈萃分析顯示液基細胞技術(shù)在發(fā)現(xiàn)CIN的敏感性和特異性方面均不比傳統(tǒng)的細胞學(xué)篩查技術(shù)更有優(yōu)勢（56、57)。

細胞學(xué)結(jié)果報告

       在美國廣泛接受的是宮頸細胞學(xué)TBS報告(見下框圖1)。它自1988年以來已經(jīng)進行了三次修訂（58）。

框圖1.  2014年宮頸細胞學(xué)報告Bethesda系統(tǒng)

標本種類：   傳統(tǒng)檢查（巴氏涂片）、液基細胞制片，或其他。

標本的質(zhì)量：

l   滿意評估（描述是否有宮頸管/宮頸移行帶成分，以及其他質(zhì)量標準，如部分可見出血、炎癥等
l  不滿意評估（指出原因）  
— 樣本被拒收或未經(jīng)處理（指出原因）    
— 樣本被處理并檢測，但用于評估上皮異常是不滿意的（指出原因）

一般分類（可選擇的） ：

l  未見上皮內(nèi)病變或惡性病變
l  其他：見解釋/結(jié)果（如，45歲或以上女性的內(nèi)膜細胞）  
l  上皮細胞異常：見解釋/結(jié)果（明確是“鱗狀”或“腺樣”）

解釋/結(jié)果  

?未見上皮內(nèi)病變或惡性病變（如果沒有腫瘤的細胞學(xué)證據(jù)，在上述的一般分類中，報告的解釋/結(jié)果部分陳述是否有病原菌或其他非腫瘤發(fā)現(xiàn)。  

---非腫瘤學(xué)發(fā)現(xiàn)（可有選擇的報告；不必全部列出）    

非腫瘤細胞變化    

鱗狀上皮化生
l  角化性變化
l  輸卵管上皮化生
l  萎縮
l  妊娠相關(guān)的變化

反應(yīng)性細胞改變，與以下相關(guān)：    

炎癥（包括典型的修復(fù)）          
淋巴細胞性（濾泡性）宮頸炎    
放射    
宮內(nèi)節(jié)育器        
子宮切除術(shù)后腺細胞的狀態(tài)
病原菌      
陰道毛滴蟲      
真菌微生物，形態(tài)上符合念珠菌屬
菌群改變提示為細菌性陰道病      
細菌形態(tài)符合放線菌屬          
細胞形態(tài)改變符合單純皰疹病毒感染      
細胞形態(tài)改變符合巨細胞病毒感染

l  其他

--子宮內(nèi)膜細胞（在45歲或以上的女性）（指明是否“沒有鱗狀上皮內(nèi)病變”）

l  上皮細胞異常      

不典型鱗狀細胞（ASC）            
意義不明的（ASCUS）          
不能除外HSIL（ASC-H）      
低度鱗狀上皮內(nèi)瘤變（LSIL）（包括：HPV/輕度增生/宮頸上皮內(nèi)瘤變CIN1      
高度鱗狀上皮內(nèi)瘤變（HSIL）（包括：中重度增生、原位癌；CIN2和CIN3）      
可疑浸潤（如果懷疑有浸潤時）      

鱗狀細胞癌
 
--腺上皮細胞      

非典型腺上皮細胞          
宮頸管細胞（不作特殊說明，或在注釋中注明）          
內(nèi)膜細胞（不作特殊說明，或在注釋中注明）          
腺細胞（不作特殊說明，或在注釋中注明）      

非典型腺上皮細胞          
宮頸管細胞，傾向腫瘤          
腺細胞，傾向腫瘤        

宮頸管原位腺癌

腺癌            
宮頸管、 子宮內(nèi)膜 、子宮外、未特殊說明的  

l  其他惡性腫瘤（需指出）

輔助檢查  

       對檢查方法和報告結(jié)果進行簡短說明，使臨床醫(yī)生方便理解。

計算機輔助宮頸細胞學(xué)檢查    

       如果使用自動化設(shè)備進行檢查，注明設(shè)備和結(jié)果。

交代注意事項和說明附加到細胞學(xué)報告(可選)    

       建議應(yīng)簡明，并符合專業(yè)組織發(fā)布的臨床隨訪指南（可參考相關(guān)出版物）

人乳頭瘤病毒檢測

       美國FDA已經(jīng)批準了幾個用于檢測宮頸HPVDNA的方法。他們可以檢測宮頸脫落細胞中有潛在致癌風險（高危型）的15-18種HPV亞型（59）。大多檢測到的13-14種亞型也是最常見的高危亞型。這些試劑盒應(yīng)根據(jù)FDA批準的適用范圍正確使用，并達到臨床檢查的標準（60-62）。液基細胞學(xué)和HPV檢測是美國食品藥品管理局（FDA）批準的特定樣本采集方法。只有FDA批準的才能用于HPV檢測，因為未經(jīng)批準的在一定條件下可能提供虛假的結(jié)果。
HPV檢測的適應(yīng)征為：
l  對細胞學(xué)ASCUS的婦女，決定是否需要行陰道鏡檢查（分流檢查）。
l  對30-65歲以上女性，與細胞學(xué)一同進行宮頸癌篩查（聯(lián)合篩查）。
l  2014年經(jīng)FDA批準，HPV檢測用于25歲及以上女性宮頸癌的初篩。

       該檢查僅能用于高危型HPV病毒的檢測。檢測低危HPV病毒沒有意義，故不應(yīng)進行低危HPV病毒檢測（40）。本文中關(guān)于HPV檢測的參考文獻均是針對高危型HPV。一些主要學(xué)會的指南還包括一些非適應(yīng)癥的使用，如治療后隨診。這些非適應(yīng)癥使用應(yīng)嚴格依據(jù)這些主要學(xué)會的指南（6,40）。

HPV分型

       目前市面上有售的有兩種經(jīng)FDA批準的HPV檢測方法，有HPV-16、HPV-18或兩者聯(lián)合的HPV檢測。指南支持在30-65歲接受細胞學(xué)和HPV聯(lián)合篩查的女性中，如果巴氏試驗陰性，而高危型HPV檢測陽性，則可以使用HPV分型檢測（40）。

HPV疫苗

       目前介紹的針對最常見的致癌HPV亞型的疫苗，使得宮頸癌的基礎(chǔ)預(yù)防得到了提高。在澳大利亞，有一個以人群為基礎(chǔ)的疫苗接種計劃，具有高度依從性,項目實行后的3年內(nèi)有效的降低宮頸高級別病變的發(fā)生率（63）。FDA批準的3種疫苗已經(jīng)證實對預(yù)防HPV的感染是有效的：1）二價疫苗,包括HPV-16和HPV-18；2）四價疫苗,除了HPV-16和HPV-18還包括HPV-6和HPV-11；3）2014年批準的九價疫苗，涵蓋另外的5種高危型HPV亞型。二價和四價疫苗對非HPV-16和18亞型導(dǎo)致的約30%的宮頸癌，其交叉保護作用有限（20,64）。九價疫苗能涵蓋另外5種HPV亞型所致的超過20%的高危型HPV的感染（65）。疾病控制預(yù)防中心的接種咨詢委員會（ACIP, advisory committee on immunization practices），和美國婦產(chǎn)科學(xué)會（ACOG）推薦9-26歲女性注射疫苗（66,67）。對有機會性感染HIV的成人和青少年，工作組推薦9-26歲時接種疫苗（68）。工作組和ACIP建議女孩可能有HPV暴露之前注射疫苗。然而，更多的女性愿意年長一些或在病毒暴露后接種疫苗。據(jù)估計，在廣泛應(yīng)用疫苗20年后才可能看到宮頸癌發(fā)病的顯著降低（69）。目前，宮頸癌篩查仍然是保護女性遠離宮頸癌的最佳途徑，篩查時暫不考慮HPV疫苗是否接種（6）。

       之前完成三針系列的四價HPV疫苗或二價疫苗后不常規(guī)推薦再次接種九價HPV疫苗(67)。如果一個女性病人已開始了HPV疫苗的接種,那可以完成任何這個系列的HPV疫苗產(chǎn)品(66)。因此,鑒于HPV疫苗的高度保護作用與未接種疫苗的女性感染病毒的風險,建議符合條件的患者都應(yīng)該接種現(xiàn)成的任何疫苗,而不應(yīng)該推遲接種特定類型的疫苗。

權(quán)衡宮頸癌預(yù)防中的獲益及風險

       預(yù)防宮頸癌是篩查的主要目的，但隨著疾病的患病率降低，在決策過程中其他方面的考慮也變得同等重要。例如，侵入性診斷檢查（如，陰道鏡和活檢），對可能自然轉(zhuǎn)歸的病變過度治療所帶來的不良后果，例如花費增加，并且有可能影響生育結(jié)局。此外，參加宮頸癌篩查的女性由于HPV感染導(dǎo)致的焦慮和委屈同樣讓人擔心（70-72）。
在過去的十年里對宮頸癌篩查指南已經(jīng)進行了幾次俢正，基于此建立的宮頸癌篩查策略帶來的疾病終生風險差異并不明顯。因為大多數(shù)通過篩查發(fā)現(xiàn)的宮頸癌都在早期階段,其生存率極高，所以其平均壽命在不同篩查方法之間差別更小(1)。目前修正版結(jié)合HPV檢測陰性預(yù)測值與延長篩查間隔，很好的平衡了宮頸癌篩查的利與弊。目前的指南是基于通過每3年的宮頸細胞學(xué)檢查來達到癌癥風險的基準值。通過頻繁的篩查可以降低癌癥風險，但是需要更多的診斷評估，給患者帶來更多的不便，成本的增加和篩查的其他危害。適當?shù)臋?quán)衡利弊所需要的篩查間隔仍是目前需要討論的（73）。把篩查的好處和潛在的危害告知患者將有助于臨床決策，也會充分考慮到病人的意愿。